Antefatto
Il romanzo si apre con una misteriosa figura chiamata l'Ombra che, per fuggire a dei misteriosi inseguitori, si getta dal campanile della Badia Fiorentina.
A Firenze
La mappa dell'Inferno di Botticelli
Sei giorni dopo, il professor Robert Langdon si sveglia in un ospedale di Firenze con una ferita alla testa e una seria amnesia che gli impedisce di ricordare i giorni precedenti; a complicare il tutto ci sono delle visioni indecifrabili. All'ospedale viene accudito dal dottor Marconi e dalla dottoressa Sienna Brooks, che gli spiega come la sera precedente sia arrivato all'ospedale in stato di semi-incoscienza; l'amnesia sarebbe dovuta ad uno sparo destinato a lui, ma che l'avrebbe colpito solo di striscio sulla testa. Improvvisamente irrompe Vayentha, una killer che ammazza il dottor Marconi e sembra intenzionata a uccidere anche Langdon, che si salva solo fuggendo precipitosamente grazie all'aiuto di Sienna.
Nell'appartamento di quest'ultima, Langdon si rende conto che nella sua giacca è stata nascosta una capsula al titanio per materiale biologico contenente qualcosa di molto prezioso e programmata per essere aperta da lui solo; il professore decide allora di rivolgersi al Consolato USA, dando però un indirizzo falso per rispetto della privacy di Sienna. Quando invece dell'aiuto richiesto vede arrivare Vayentha, Langdon comprende di essere nel mirino del suo stesso governo, e che l'unica opportunità di salvezza sta nel riottenere le memorie dei due giorni precedenti, partendo forse dal contenuto della capsula di cui è in possesso. Al suo interno si trova un cilindro medievale di osso, usato per comporre delle stampe, all'interno del quale è stato inserito un proiettore ad alta tecnologia. L'immagine che esso proietta è la Mappa dell'Inferno dantesco di Sandro Botticelli. Improvvisamente un gruppo di soldati irrompe a casa di Sienna, e i due riescono a scappare per un soffio.
la maschera mortuaria di Dante in palazzo Vecchio
Langdon comprende che la sua ricerca iniziata giorni prima e della quale non si ricorda nulla ha a che fare conDante Alighieri, così si dirigono verso il centro storico di Firenze. Arrivato in trike nel piazzale di Porta Romana, scoprono che la polizia locale ha messo su un enorme posto di blocco, interrogando chiunque e mostrando alle persone le foto di loro due fuggitivi. Grazie alla padronanza di Sienna della lingua italiana, i due riescono a camuffarsi tra gli studenti del vicino Istituto Statale d'Arte, dove ottengono anche una dritta su come entrare nelgiardino di Boboli scavalcando il muro di recinzione che lo separa dal parco dell'istituto. Nel frattempo il professore si rende conto che la mappa è stata modificata con un anagramma delle parole "CERCA TROVA", in riferimento al dipinto di Giorgio Vasari la Battaglia di Marciano, che si trova nel Salone dei Cinquecento a Palazzo Vecchio. Sempre più braccati dai militari, che li scovano grazie a un drone telecomandato, e da Vayentha (ormai disconosciuta dalla missione per i suoi errori, ma desiderosa di riscattarsi acciuffandoli per prima), Sienna e Langdon riescono a nascondersi nella Grotta del Buontalenti e ad arrivare a palazzo Vecchio percorrendo il corridoio Vasariano.
Entrata della Grotta del Buontalenti. A sinistra corre il Corridoio Vasariano
A Palazzo Vecchio i due incontrano Marta Alvarez, la direttrice del museo, che sembra conoscere molto bene Langdon, mentre lui la ignora completamente. Lei gli racconta che la sera prima lui stesso si sarebbe recato nel museo con Ignazio Busoni detto "il Duomino", direttore del Museo dell'Opera del Duomo, per esaminare lamaschera mortuaria di Dante Alighieri. In un tentativo di ripercorrere i suoi passi per ricordare tutto, Langdon chiede di rivederla, ma essa è misteriosamente scomparsa. Per trovare il responsabile del furto, i tre esaminano allora i nastri di videosorveglianza, nei quali si vede chiaramente che a rubare la maschera sono stati proprio... Langdon e il Duomino! Proprio mentre il servizio di sicurezza di Palazzo Vecchio inizia a rivoltarsi contro Langdon e Sienna, la segretaria del Duomino chiama quest'ultimo e gli riferisce che l'uomo è morto la sera prima, e tra le sue ultime parole avrebbe lasciato, espressamente per Langdon, una frase che contiene, tra l'altro, l'espressione "Paradiso venticinque".
Inseguiti ora da Vayentha, dal Governo USA e dalla security di Palazzo Vecchio, Langdon e Sienna riescono a fuggire tramite un passaggio segreto nella sala del Mappamondo, che Langdon aveva visitato in una visita guidata anni prima al palazzo, per arrivare, attraversando alcuni ambiente, alla zona delle capriate che reggono il famoso soffitto sospeso del Salone dei Cinquecento, dove hanno un confronto con Vayentha che, spinta da Sienna, cade nel vuoto e muore. Riescono poi ad uscire dal palazzo tramite la scalinata e la porta del Duca di Atene.
Il fonte battesimale del battistero di Firenze
Il riferimento al "Paradiso venticinque" è probabilmente legato al venticinquesimo canto del Paradiso di Dante e i due, camuffati, si aggirano per Firenze in cerca di una copia della Divina Commedia. Seguiti da un misterioso uomo in giacca e cravatta, affetto da pustole urticanti che sembrano aggravarsi via via che il tempo passa, i due approdano prima al museo della Casa di Dante, dove speravano di trovare il celebre poema nel bookshop, ma scoprono che è chiusa; nellachiesa di Beatrice poi, dove riescono a consultare internet da un iPhone di una turista inglese. Nelle prime terzine del canto si trova un preciso riferimento al battistero di San Giovanni, dove i due si recano per adempiere all'ultimo messaggio del "Duomino".
Entrati con uno stratagemma attraverso la Porta del Paradiso, lasciata appositamente aperta per loro da Busoni, prima dell'apertura ai visitatori, trovano la maschera di Dante. Sul retro di essa è stato scritto un singolare indovinello; Sienna ipotizza che a farlo sia stato Bertrand Zobrist, un celebre genetista che è il possessore putativo della maschera. Nel frattempo, un uomo di nome Johnathan Ferris, l'uomo delle pustole, li raggiunge e li aiuta a eludere i loro inseguitori; egli rivela poi a Langdon di lavorare per l'Organizzazione Mondiale della Sanità, che sarebbe poi il mandante della sua missione a Firenze.
A Venezia
La basilica di San Marco
L'indovinello sembra portare a Venezia, sulla tomba del doge Enrico Dandolo; il terzetto si reca lì, ma mentre stanno esplorando la Basilica di San Marco, Ferris sviene e sembra manifestare i sintomi di una pestilenza. Nella confusione che segue, Langdon viene catturato dai soldati e Sienna riesce a scappare.
A questo punto Langdon viene condotto da Elizabeth Sinskey, donna che in precedenza aveva visto nelle sue visioni, che finalmente fa luce su ciò che era successo nei giorni precedenti: Zobrist era uno scienziato pazzo e un fanatico dantista che aveva creato un virus letale simile alla Peste Nerache avrebbe potuto risolvere il problema della sovrappopolazione mondiale; era però morto (lui era l'Ombra all'inzio della vicenda) lasciando degli indizi correlati alla Divina Commedia che avrebbero potuto condurre al posto dove il virus è nascosto, prima che l'involucro biosolubile in cui è contenuto si potesse aprire. Il professore era effettivamente stato incaricato dalla OMS di risolvere gli enigmi lasciati da Zobrist, ma dopo l'esame della Maschera era scomparso nel nulla. L'OMS temeva che Langdon avesse tradito il suo Governo, in realtà era entrato in gioco il Consortium, un'organizzazione esperta nel manipolare la realtà a cui Zobrist si era rivolto per proteggere il virus. Langdon era stato catturato da loro e la sua memoria era stata cancellata grazie a un particolare farmaco, poi gli avevano fatto credere di essersi messo contro il suo stesso Governo: Sienna, Ferris (che interpretava anche Marconi) e Vayentha erano agenti del Consortium, e Langdon non era mai stato davvero in pericolo, poiché i soldati erano agenti dell'OMS che lo cercavano non per ucciderlo, ma per fargli riprendere la missione. Il Consortium però si era reso conto che proteggere i piani di Zobrist avrebbe significato provocare un immane disastro, così si era alleato con la OMS; inoltre era divenuto chiaro che Sienna era in realtà l'ex amante e collega di Zobrist, e aveva smesso di seguire gli ordini del Consortium per arrivare prima al virus e, probabilmente, accelerare la sua diffusione.
A Istanbul
La basilica di Santa Sofia
Langdon a questo punto accetta di portare a termine la missione. L'indovinello di Zobrist non portava in realtà a Venezia ma a Istanbul, a Santa Sofia, poiché Dandolo era stato sepolto là. Il luogo dove Zobrist aveva nascosto la sacca del virus era un'antica cisterna nei pressi del museo (Yerebatan Sarayi), ma quando arrivano trovano la sacca già disciolta e il virus già in circolo. Robert insegue una rediviva Sienna, che però rivela l'amara verità: Zobrist non aveva creato un virus pestilenziale, ma un vettore virale in grado di cambiare il DNA della popolazione mondiale e renderne sterile un terzo. Sienna in realtà stava cercando di distruggere il virus perché non si fidava dei piani della OMS, temendo loro potessero usare il virus per scopi di bioterrorismo; ma non aveva messo in conto che tutto il piano del suo ex amante fosse un bluff, e che il virus fosse già in circolazione da giorni.
Il capo del Consortium viene arrestato mentre tenta di fuggire, e viene sottointeso che l'organizzazione verrà soppressa. Sienna invece riceve l'amnistia da Elizabeth Sinskey, che la invita a lavorare con l'OMS per arginare gli effetti del virus. Il virus non ha però cure, e anche la modifica del genoma umano sarà sempre rischiosa. Con l'umanità inconsapevolmente entrata in una nuova era, Langdon torna a Firenze per riposizionare la Maschera di Dante al suo posto, quindi torna a casa con la speranza di un futuro migliore.
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